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重磅!FDA加速批准KRAS抑制剂sotorasib(AMG510)上市,开启肿瘤治疗新时代!

2021年5月29日,美国FDA宣布加速批准安进(Amgen)公司开发的Lumakras(sotorasib,AMG510)上市,用于治疗肿瘤携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者这些患者至少接受过一种前期全身性治疗。这是全球范围内首款靶向KRAS蛋白的抗肿瘤药物Lumakras(sotorasib,AMG510)的获批上市距离安进公司提交新药上市申请(NDA),仅仅6个月。

FDA对Lumakras的批准是基于包括124例接受免疫治疗和/或化疗后疾病进展的KRAS G12C突变阳性NSCLC患者的CodeBreaK 100临床试验中患者亚群的结果:接受剂量为960 mg的Lumakras治疗的患者的总缓解率为36%(95% CI:28-45),疾病控制率达到81%(95% CI:73-87),中位缓解持续时间为10个月。最常见的不良反应为腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、疲乏、肝毒性和咳嗽。9%的患者发生导致Lumakras永久停药的不良反应。

Lumakras(sotorasib,AMG510)是由安进公司开发的一款“first-in-class”的KRASG12C突变体抑制剂,首个进入临床的KRASG12C抑制剂。2020年12月10日,FDA授予sotorasib(AMG 510)突破性药物资格(BTD)和实时肿瘤学审查资格(RTOR)。2020年12月16日,安进(Amgen)公司宣布向美国FDA提交其在研KRAS G12C抑制剂sotorasib的新药申请(NDA)用于治疗携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者

AMG510结构

在中国市场,2019年11月,百济神州与安进达成全球肿瘤战略合作,共同开发包括AMG 510在内的二十余款疗法。2021年1月12日,中国国家药品监督管理局(NMPA)药品审评中心(CDE)网站公示,安进(Amgen)/百济神州共同申报的KRASG12C抑制剂AMG 510(sotorasib)被纳入拟突破性治疗品种,拟定适应症为携带KRAS p.G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

有关KRAS

KRAS是被发现的首批癌基因中的一种,属于RAS基因家族,编码的是一种小型GTPase膜结合蛋白,在细胞生长调节的信号转导中起主要作用。KRAS基因对人类癌症影响最大,在激活状态下,KRAS将来自细胞表面受体的上游信号传递给下游途径,以控制正常的细胞功能和增殖。

KRAS相关信号通路

KRAS基因突变存在于大约1/4的人类肿瘤中,是肿瘤学药物研发领域最明确的靶标之一。然而遗憾的是,KRAS一直被认为难以成药的靶标:1)KRAS作为GTP酶,与GTP的结合亲和力高达皮摩尔级别;2)KRAS的底物GTP在细胞内的浓度很高;3)KRAS蛋白表面非常平滑,除GTP结合位点外,难以找到其他小分子结合口袋。

直到2013年Nature上首次发表KRAS G12C的小分子共价靶向策略,针对KRAS突变小分子抑制剂的研究才真正取得显著进展。研究发现当KRAS G12C蛋白与GDP结合时,失活状态的KRAS蛋白表面出现一个新的由SwitchⅡ参与组成的结合口袋,即之后为大家所熟知的S-IIP变构结合位点。而KRAS(G12C)突变蛋白的第12位甘氨酸(Glycine)位点突变成易与共价抑制剂结合的半胱氨酸(Cysteine),从而将KRAS(G12C)锁死在失活状态下。

大多数KRAS错义突变发生在12号密码子中,约占KRAS所有突变的70%左右,其中G12D突变最为常见(33.6%),G12V次之(23.0%),G12C约占11.4%。KRAS G12D/G12V突变在90%的胰腺癌中均有发现,是胰腺癌的重要潜在治疗靶标KRAS G12D也是结肠癌中最常见的KRAS突变形式

KRAS G12C突变是多种癌症的驱动基因,约13%的肺癌和3%的结肠癌中存在该突变。对于存在KRAS突变的NSCLC患者而言,由于KRAS突变状态不受上游EGFR基因的影响,只有野生型KRAS基因受到上游EGFR基因的影响,因此EGFR靶向药物对他们的治疗并无效果。KRAS抑制剂对肺癌等肿瘤具有潜在治疗作用。

有关在研KRAS抑制剂

全球在研KRAS抑制剂(药智网早前数据,不完全统计)

中国在研KRAS抑制剂(药智网早前数据,不完全统计)




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