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一文盘点伊布替尼在肿瘤治疗中的应用

布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)属于酪氨酸激酶TEC家族,是B细胞受体(BCR)信号通路中的关键激酶,在B细胞增殖、分化和发育中发挥重要的作用。BTK在BCR信号传导中的作用使得BTK抑制剂成为多种肿瘤的潜在治疗模式。本文对伊布替尼的临床应用进展进行综述,为用药提供指导。


复发难治套细胞淋巴瘤(MCL)


MCL3001(RAY)是一项随机、开放性、多中心的Ⅲ期临床研究,该研究共纳入280例复发难治MCL患者,以1:1比例随机分配至治疗组,分别接受伊布替尼及西罗莫司治疗直至疾病进展或出现毒性不可耐受,中位年龄为68岁,既往治疗的中位数为2次(范围:1-9)。结果显示,伊布替尼组客观缓解率(ORR)(77% vs 46%)和2年无进展生存(PFS)率(41% vs 7%)均高于西罗莫司组,进展或死亡风险较西罗莫司组低57%,且随访3年的疗效及安全性分析结果显示,无论患者既往治疗次数,伊布替尼组患者均有生存获益;既往只进行过1次一线治疗的患者伊布替尼的ORR是既往接受过1次以上治疗患者的2倍。具体应用见表1。


慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)


伊布替尼作为CLL/SLL一线用药最成熟的数据来自PCYC1102研究,该研究入组141例CLL患者,伊布替尼单药ORR为89%,5年PFS率为92%。伊布替尼被FDA正式批准为一线药物治疗CLL则基于RESONATE-2研究,该研究评估了伊布替尼对照苯丁酸氮芥对269例65岁以上初治CLL患者的疗效。伊布替尼组ORR、PFS率均显著优于苯丁酸氮芥组,5年PFS率分别为70%和12%,5年总生存(OS)率分别为83%和68%。此外,伊布替尼可以改善存在17p-、TP53突变、IGHV未突变和11q-等高危因素的CLL/SLL患者的生存预后。具体应用见表1。


华氏巨球蛋白血症(WM)


MYD88(L265P)可以通过BTK影响WM肿瘤细胞生长,CXCR4(WHIM)突变在体外对伊布替尼产生耐药性。一项伊布替尼单药(每日420mg口服给药直至疾病恶化或产生不可耐受的毒性作用)治疗63例复发难治WM患者的前瞻性研究结果显示ORR率为90.5%,2年PFS率和OS率分别为69.1%和95.2%,2级以上不良事件包括中性粒细胞减少(22%)和血小板减少(14%)。Dimopoulos等报道了一项纳入31例利妥昔单抗难治性WM患者的III期临床研究,中位年龄为67岁,中位随访时间为18.1个月,ORR为90%,18个月的PFS率和OS率分别为86%和97%,常见的≥3级不良事件包括中性粒细胞减少(13%)和高血压(10%),以及6%患者的贫血、血小板减少和腹泻,32%患者发生感染等严重不良事件。伊布替尼单药及联合利妥昔单抗分别在2015和2018年被美国FDA批准用于WM患者,是唯一正式批准用于治疗WM的药物。具体应用见表1。


复发难治弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)


Wilson等开展了伊布替尼单药治疗复发/难治DLBCL的I、II期临床研究,ABC亚型DLBCL组的完全缓解(CR)率及部分缓解(PR)率之和为37%(14/38),中位PFS、OS分别为2个月和10.3个月;而在GCB亚型DLBCL组中,CR率及PR率之和仅为5%,中位PFS、OS分别为1.3个月和3.4个月。Phoneix研究结显示,在60岁以下初治非GCB亚型DLBCL患者中,75.9%的患者为ABC亚型疾病,伊布替尼联合R-CHOP方案(n=419)的PFS及OS均优于R-CHOP方案(n=419),HR分别为0.579、0.556和0.330,差异有统计学意义。


边缘区淋巴瘤(MZL)和滤泡性淋巴瘤(FL)


MZL的发展通常与慢性感染有关,可能介导BCR信号通路激活,暗示BTK是MZL的潜在作用靶点。在一项伊布替尼单药治疗56例复发/难治性B细胞恶性肿瘤的I期临床研究中,4例可评估的复发/难治性MZL患者中1例获得PR,证明BCR信号传导是MZL细胞生长和存活的关键驱动因素。随后,另一项多中心、开放的II期临床研究评估了伊布替尼对既往接受过治疗的复发/难治性MZL患者的疗效和安全性,60例可评估疗效的患者ORR为48%,中位PFS为14.2个月。MZL亚型的反应率相似,但EMZL、SMZL和NMZL的中位PFS分别为13.8个月、19.4个月和8.3个月。一项伊布替尼联合来那度胺和利妥昔单抗治疗初治FL和MZL的II期临床研究结果显示,2年PFS达78%,且FL(ORR为97%,CR率为78%)患者可以获得较高的缓解率。具体应用见表1。


原发中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)


PCNSL是临床少见的非霍奇金淋巴瘤(NHL),在NHL中占2%~3%,且预后较差,未经治疗患者的中位OS仅为1.5-3个月。法国LYSA研究组开展了一项应用伊布替尼单药(560mg/d)治疗52例复发/难治PCNSL及原发性玻璃体视网膜淋巴瘤的多中心、单臂II期临床研究,结果显示两周期伊布替尼单药治疗的CR、PR、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)率分别为19%(10/52)、33%(17/52)、10%(5/52)、38%(20/52),中位PFS、OS分别为3.3个月和14.4个月。上述结果提示伊布替尼单药治疗PCNSL比系统性DLBCL有着更好的疗效,这可能与PCNSL病理类型中非GCB型占大多数有关。


慢性移植物抗宿主病(cGVHD)


cGVHD是异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)的并发症,可严重危及生命,是导致患者移植后非复发死亡的重要原因,主要治疗药物常采用高剂量糖皮质激素,但近半数的患者会表现出类固醇难治性或激素依赖性,增加了非复发死亡的风险。临床前研究表明,伊布替尼可靶向BTK以及IL-2诱导的ITK抑制cGVHD的发生。一项多中心、开放性临床研究评估了伊布替尼对难治性cGVHD患者的安全性和有效性,42例难治cGVHD患者每天口服伊布替尼(420mg),中位随访13.9个月,ORR为67%,将近1/3的患者实现CR,71%的患者达到了20周的持续缓解。伊布替尼是首个获得FDA正式批准用于1次或多次全身治疗失败后cGVHD患者的药物。


自身免疫性溶血性贫血(AIHA)


有学者报道伊布替尼治疗CLL后可能会诱发AIHA,随后三个连续性大系列临床研究结果提示伊布替尼治疗CLL非但不增加AIHA的发生率,而且对合并的AIHA短期内能有效控制溶血发作。2015年以来,文献共报道5例CLL合并威胁生命的AIHA患者接受伊布替尼单药或伊布替尼联合糖皮质激素治疗,所有患者在短期内血红蛋白水平明显升高,脱离输血支持,3-12周评价疗效均达血液学缓解,除1例患者因肺部感染、肝功能衰竭停用伊布替尼后复发外,其余4例均病情平稳。中国医学科学院血液病医院施均教授团队应用伊布替尼探索性治疗2例复发/难治的原发性AIHA患者,均在3周内起效并维持缓解状态已近2个月。


实体瘤


伊布替尼除作为单药或联合疗法应用于多种血液系统恶性肿瘤外,在实体肿瘤方面也具有潜在活性,如胰腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、胃癌、卵巢癌和肾细胞癌等。Massó-Vallés等证明了伊布替尼在胰腺癌小鼠模型中的抗纤维化作用及抗肿瘤活性,用伊布替尼单药以及与吉西他滨联合治疗可使胰腺癌患者获得较好的安全性和高存活率。有研究已经证明对TEC家族激酶具有显著活性的伊布替尼可能作为临床上HER2驱动型乳腺癌的有效抑制剂。伊布替尼对EGFR突变型NSCLC细胞株的选择性抑制表明该药物也可能是治疗EGFR突变型NSCLC的潜在药物。Wang等首次提供了伊布替尼体外对胃癌细胞抗增殖的证据,还证明了其可引发移植瘤模型裸鼠中肿瘤细胞的加速凋亡且无显著毒性,同时与多西紫杉醇有协同作用,可作为放疗增敏剂,这些均表明伊布替尼在胃癌联合治疗中同样具有潜在优势。Zucha等研究表明当BTK信号通路被激活时,卵巢癌干细胞对顺铂的抗性更强,表明BTK抑制剂可作为卵巢癌治疗中的新型肿瘤干细胞靶向药物以及克服铂类抗性卵巢癌的辅助手段。



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